一種葯能治多種癌症,這可能嗎?

  來源:科學大院

  因為治療難度大、花費大,對於大眾來說,癌症有多麼可怕簡直不言而喻。

  如果有這樣一種葯,能夠同時對多種癌症的治療有效,那簡直是天大的福音!

  但是,存在這樣的葯嗎?

  2018 年 11 月,拜耳和 Loxo Oncology 共同推出了一款抗癌新葯:Vitrakvi,也叫 larotrectinib,譯作拉羅替尼。現在很多人都知道這個葯,並不是因為它的口碑有多好(還沒幾個人用,也談不上口碑),而是互聯網上就其“是不是神葯”不停討論、不停反轉的過程。

  那它究竟是不是神葯呢?有可能存在一種能治療多種癌症的神葯嗎?

  我們不妨先花點時間弄清楚癌症是怎麼回事,Vitrakvi 又究竟是什麼,再下結論。

  Vitrakvi 究竟是什麼?

  首先,我們來說說 Vitrakvi 是什麼。

  Vitrakvi 是首個口服 TRK 抑製劑,適用於患有晚期實體瘤的成人及兒童,而且必須是腫瘤中存在 NTRK 基因融合、不存在已知的獲得性抗藥突變。

  為什麼要特彆強調適用範圍是腫瘤中存在 NTRK 基因融合的患者呢?

  先來看看 NTRK 融合的致癌原理:

圖1:a.NTRK 基因在人類染色體上的位置b.NTRK 基因編碼的蛋白 TRK 的活性形式(磷酸化)(圖片來源:作者製作)

  NTRK 是編碼神經營養因子受體酪氨酸激酶的基因,在人類基因組中有三個拷貝,分別位於第1、9、15 號染色體上(圖1,a),對應編碼的蛋白質叫做 TRKA、TRKB 和 TRKC。

  那 TRK 又是什麼呢?

  基因和它所編碼的蛋白有相似但不相同的名字,就好像奶牛和牛奶,山羊和羊奶的關係一樣。

  對於 NTRK 這頭動物(基因)來說,它擠出來的奶(編碼的蛋白)名字就叫做 TRK。正常編碼出來的 TRK 蛋白參與多個與神經細胞增殖、存活、再生等功能相關的信號轉導過程(圖1,b)。 

  既然 NTRK 叫神經營養因子受體酪氨酸激酶受體,那麼顧名思義,它所編碼的蛋白質 TRK 在正常情況下應該僅在神經細胞中少量表達,且受多種生長因子信號嚴格調節。

  但在某些情況下,NTRK 會發生基因重排,與其他基因融合,借其他基因啟動子的東風,表達出一些仍存在激酶活性的嵌合蛋白,隨機地在其他組織中表達。這些嵌合蛋白活躍且持續的參與信號轉導,促進非神經細胞異常活躍的增殖和生長,最終變成一團惡性腫瘤(圖2)。

圖2:染色體重排導致 NTRK 融合,產生有激酶活性的嵌合蛋白(圖片來源:作者製作)

  在人的 NTRK 融合腫瘤患者樣本中,已有超過 60 種不同的5‘伴侶基因(提供啟動子的基因),引發的癌症有膠質母細胞瘤,胰腺癌,肺癌等等。

  由於 TRK 的本質是激酶,假如有種藥物能夠特異性的抑制 TRK 激酶的活性,就可以有效抑制由 NTRK 基因融合表達出的嵌合蛋白的活性,從而抑制腫瘤生長。

  這也就是 Vitrakvi 的抑癌原理。

  所以,Vitrakvi 一問世大家都很激動。

  這也是很多人說它是神葯的原因——無論是什麼部位的什麼癌症,只要是由 NTRK 融合導致的,服用該葯都可以得到有效緩解。

  Vitrakvi 到底是不是神葯?

  從 Vitrakvi 通過審批那天開始,網上就開始為它到底是不是神葯掐架。

  先是很多文章說它的治癒率高達 75%,又有很多文章說:這不對!真相是如何如何!

  雖然大家似乎很熱衷於看到反轉劇情,但我們更熱衷研究事實是什麼。

  2018 年 11 月 28 日,這款葯的合作研發公司之一 Loxo Oncology 發布了新聞稿,其中有一些關鍵信息:

圖3:loxo oncology 就 Vitrakvi 獲批發布的新聞稿

  標題里首先說明了這款葯是什麼、適用於何種人群,然後在高亮部分(highlight)里擺出了臨床試驗數據:

  complete response,完全緩解的病人——所有腫瘤病灶消失、無新病灶出現,這些人佔總受試者的 22%;

  而 partial response,部分緩解的病人(腫瘤直徑縮小之和大於 30% 但沒有完全消失)占 53%;

  這兩種病患加起來佔總受試者的 75%。

總受試者 55 人,95%CI:61%-85%

  這是一個非常漂亮的數據,對相關受試患者是好消息。

  但有專家指出,Vitrakvi 雖好,但只有極少數病人適用。

  為什麼這麼說呢?

  很多人有一個誤解:只針對腫瘤發生部位對癌症做簡單的劃分,比如胃癌、淋巴癌、肝癌,認為相同的癌病因是一致的。事實上,就算是同一個部位的腫瘤,也可以由不同的基因突變驅動。

  以原發性肝癌為例,K-ras、p53 兩種基因突變都可以導致肝癌的發生,需要分別針對這兩種基因來設計靶向葯。癌症只是一個統稱,如果想要精準治療癌症,就要針對不同的基因(靶點)設計不同的靶向葯,對症下藥。

  這也是研發廣譜抗癌葯的困難所在,因為找到一個適用於大部分癌症的靶點太困難了!

  NTRK 融合引發的癌症種類雖多,但因為染色體重排導致 NTRK 融合驅動的惡性腫瘤在實體瘤中只佔1% 左右;也就是說只有1% 的癌症病人(這裏僅指實體瘤,不包括血液和淋巴瘤)適用於 Vitrakvi。

  1% 雖小,但考慮到患者基數,其實也不算少。 

  根據 Vitrakvi 網站給出的數據,NTRK 融合在唾液腺癌、嬰兒纖維肉瘤、分泌性乳腺癌、先天性中胚層腎瘤中的發生率均高於 80%,在一些常見癌症中的發生頻率見下圖。

圖4: NTRK 融合在一些常見癌症中的發生頻率

  對此,官方給的建議是:先通過二代測序和熒光原位雜交(FISH)判斷是否存在 NTRK 融合,再選擇用藥。

  說到這兒,對於 Vitrakvi 是不是神葯,大家肯定能有自己的判斷啦。

  一句話總結:Vitrakvi 並不算真正的廣譜葯,說它是神葯或許不恰當,但說它是個好葯應該沒人反駁。

  同時,我們還要關注一下 Vitrakvi 的毒副作用。

  拜耳製藥的官網也指出,Vitrakvi 具有一定的肝毒性、神經毒性、和胎兒毒性。已發現超過 20% 的受試者出現的臨床副反應有:穀草轉氨酶或谷丙轉氨酶升高,貧血、疲勞,噁心等,故同時患有肝臟疾病的患者用藥要格外慎重。

圖5:從發現 TRK 是抑癌基因到研發對應靶向葯的時間一覽表

  自從 1982 年 NTRK 被 Mariano Barbacid 和同事們發現為致癌基因,到 2018 年 11 月新葯 Vitrakvi 問世,已經有 36 年過去了。期待該葯在我們國內能早日批准,再納入醫保,讓更多患者受益。

  現階段,不要將癌症治療寄望於廣譜神葯

  如果大家稍稍關注生物方面的研究就會發現,從基礎研究到臨床實驗,每天都有針對不同癌症的研究進展出現。活躍的基礎科研已經使癌症的治療發生了革命性改變。

  在免疫療法方面,2018 年 3 月葯監局批准了國內首個 CAR-T 治療臨床試驗申請;同年,相關研究獲得諾貝爾生理與醫學獎,PD-1、CTLA-4 兩個免疫檢查點對應的抑製劑也已經上市。比免疫療法更早火起來的靶向治療涉及到的藥物就比較多了,近年來比較有名的 Olaparib——一種 PARP 抑製劑,對於 BRCA 基因突變的卵巢癌、乳腺癌患者有可觀的療效,這次的 Vitrakvi 也屬於靶向葯。

  目前除了少數癌症只能使用單一的治療方法,對於大多數癌症臨床上都採用聯合治療手段,如手術+放療/化療。主流的治療方法包括手術,放療,化療,免疫療法,靶向葯,以及適用於乳腺癌和前列腺癌的激素療法。科研與臨床的成功結合也讓我們重新定義癌症的概念——除了治療費用貴,癌症已經不能算是絕症。

  所以,何必將癌症的治療寄望於某一種廣譜神葯呢?面對癌症,對症下藥,個體化綜合治療才是王道。

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